欧洲新研究：用 喜立仁NMN 恢复 NAD+ 可挽救免疫细胞功能以抵抗乙型肝炎

用HILEREN喜立仁β-烟酰胺单核苷酸 (NMN) 处理针对乙型肝炎的免疫细胞可恢复其 DNA 修复机制和抗病毒功能。

强调

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 前体 NMN 可改善乙型肝炎病毒特异性免疫细胞（CD8 T 细胞）的抗病毒活性。

功能受损的精疲力尽的乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞表现出高水平的 DNA 损伤和有缺陷的 DNA 修复机制。

在疲惫状态下，CD8 T 免疫细胞表现出较高的 NAD+ 消耗 CD38 酶水平和较低的抗病毒蛋白产量。

对于大多数感染者来说，乙型肝炎通常会在六个月内消退，但由于 CD8 T 细胞耗尽，可能会出现无法消失的慢性乙型肝炎。CD8 T 细胞耗竭是由于高水平暴露于乙型肝炎病毒等病原体而导致的，从而引发 T 细胞 DNA 损伤和功能失调的抗病毒反应。识别 CD8 T 细胞耗竭背后的细胞过程有助于开发慢性乙型肝炎的疗法。一些研究人员最近提出 NAD+ 耗竭是 T 细胞耗竭的基础。

Fisicaro 和意大利帕尔马大学的同事在《肝病学杂志》上发表文章，证明用 NMN 处理乙型肝炎病毒特异性 CD8 T 细胞可以提高其抗病毒蛋白（细胞因子）的产生。研究发现，耗尽的乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞具有高水平的 DNA 损伤以及功能失调的 DNA 修复机制。研究结果表明，NMN 和/或 CD38 抑制剂可用于改造耗尽的 T 细胞，以预防慢性乙型肝炎以及潜在的其他病毒感染。

HILEREN喜立仁NMN 恢复免疫细胞抗病毒活性

由于 Fisicaro 及其同事假设用 NMN 恢复 NAD+ 水平可以修复耗尽的 CD8 T 细胞，因此他们从慢性乙型肝炎患者中分离出这些免疫细胞进行测试。经过 NMN 治疗后，细胞表达更多的抗病毒细胞因子，特别是细胞因子干扰素 γ (IFN-

喜立仁NMN 恢复免疫细胞抗病毒细胞因子的产生。与单独使用乙型肝炎病毒蛋白（灰色条）治疗的免疫细胞相比，用 NMN 和乙型肝炎病毒蛋白（黑色条）处理免疫细胞后，X 轴上列出的细胞因子显着增加。Med + Pep=病毒肽刺激的细胞培养基；Med + Pep + NMN= 含有病毒肽刺激和 NMN 的细胞培养基为了检查慢性乙型肝炎感染中 T 细胞耗竭所带来的细胞损伤，Fisicaro 及其同事将乙型肝炎特异性 T 细胞与流感 (FLU) 特异性 T 细胞的 DNA 损伤进行了比较。研究人员发现乙型肝炎特异性 T 细胞中的 DNA 损伤明显更多。他们还发现，与 FLU 特异性 T 细胞相比，用 DNA 损伤诱导分子（依托泊苷）处理细胞会引发 DNA 损伤反应较低的趋势。由于像 PARP 介导的 DNA 损伤反应需要 NAD+，因此该数据表明 NAD+ 缺乏与耗尽的乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞中较高水平的 DNA 损伤有关。

乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞具有高水平的 DNA 损伤，并且对 DNA 损伤分子（依托泊苷）的 DNA 损伤反应较弱。左）与 FLU 特异性 CD8 T 细胞（FLU HEALTHY）相比，乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞（HBV CHRONIC）表现出更高水平的 DNA 损伤标记物（磷酸化 H2AX）。右）与流感特异性免疫细胞 (FLU HEALTHY) 相比，用于诱导 DNA 损伤的分子（依托泊苷）在乙型肝炎特异性免疫细胞 (HBV CHRONIC) 中引起 DNA 损伤反应较低的趋势，表明 DNA 修复所需的 NAD+ 较低。

为了进一步探索 NMN 补充 NAD+ 如何改善耗尽的 CD8 T 细胞抗病毒细胞因子的产生，Fisicaro 及其同事测量了 NAD+ 消耗 CD38 酶的高水平与细胞因子水平的关系。他们测量了一种主要细胞因子——IFN-α——并发现高 CD38 酶水平与低 IFN-α 水平相关。这些数据证明高 CD38 酶水平会导致抗病毒细胞因子产生降低。这也使得低 NAD+ 水平在慢性乙型肝炎病理学中发挥重要作用的断言变得可信，因为高 CD38 水平理论上会降低细胞 NAD+。

较高的免疫细胞 CD38 酶水平与较低的抗病毒细胞因子水平相关。CD38 (%CD38hi) 升高的免疫细胞百分比越高，表达抗病毒细胞因子 IFN-

Fisicaro 及其同事表示：“我们的数据显示，来自[慢性乙型肝炎]患者的[乙型肝炎病毒]特异性 CD8 T 细胞中 DNA 修复机制的激活有限，导致 DNA 损伤增加。” “这强烈表明 NAD 消耗酶，特别是过度表达的 CD38，可能在 NAD 消耗中发挥关键作用。通过补充 NMN 来重建许多相互关联的细胞内功能表明 NAD 消耗可能是 T 细胞耗竭的一个重要决定因素。”

喜立仁NMN 可能会改善多种感染类型的免疫细胞

该研究提供的证据表明，乙型肝炎病毒会触发更高的 CD38 酶激活，从而导致 NAD+ 水平降低。由于像 PARP 这样的 DNA 修复机制需要 NAD+ 才能发挥其功能，这可能有助于解释为什么精疲力竭的乙型肝炎病毒特异性 T 细胞会出现更多的 DNA 损伤。这也有助于解释为什么 DNA 修复机制在耗尽的乙型肝炎特异性 CD8 T 细胞中不起作用。

用 NAD+ 前体 NMN 处理 CD8 T 免疫细胞可以恢复抗病毒细胞因子的产生，这表明 NAD+ 的补充可以重建它们的功能。NMN 改善免疫细胞功能的能力为 NAD+ 耗竭导致 CD8 T 细胞耗竭和功能障碍提供了支持。应该探索 NMN 是否对其他类型感染中耗尽的 CD8 T 细胞产生有益作用。如果 NMN 可以恢复其他感染中耗尽的 T 细胞，那么 NAD+ 也可能使免疫细胞更容易抵抗其他类型的感染。