Y染色体微缺失作为仅次于Klinefelter综合征（克氏综合征）的男性不育遗传因素，其临床治疗决策至关重要。但Y染色体微缺失不同类型的临床表型各异，不同类型缺失的治疗方案差异显著。近年，随着对Y染色体微缺失机制研究逐渐深入，相关临床工作者对Y染色体长臂AZF区域完全缺失和部分缺失模式的认识也越来越深刻。研究发现，不同缺失模式可能导致AZF区域内重要基因的拷贝数变化，从而对精子发生过程造成不同程度的影响。鉴于此，中华医学会男科学分会结合近年来国内外最新研究进展与国内临床经验，对Y染色体微缺失所致男性不育规范化治疗进行凝练与更新，于近期发布《Y染色体微缺失所致男性不育规范化治疗中国专家共识》，旨在更好地服务于男科与生殖医学临床，提高男性不育患者的临床诊疗水平。

要点解读

前言

1、AZF区域可进一步分为a、b、c三个子区域，Y染色体微缺失检测分为完全缺失与部分缺失，不同区域以及缺失完整与否的临床表现与治疗策略各不相同。

Y染色体微缺失是检测人类男性Y染色体长臂(Yq)q11区域是否存在序列缺失的临床检测项目，该区域被称为无精子症因子(azoospermiafactor，AZF)，Yq AZF区域微缺失是导致精子发生障碍的常见遗传因素，发病率仅次于克氏综合征。

AZF微缺失分为经典的AZF完全缺失和AZF部分缺失。AZF完全缺失主要分为AZFa、AZFb、AZFc、AZFbc和AZFabc完全缺失；AZF部分缺失指的是AZFa、AZFb以及AZFc区域保留了部分基因的部分缺失模式，其中AZFc部分缺失最为常见。

Y染色体微缺失的临床表型各异，AZFa、AZFb、AZFbc和AZFabc完全缺失通常表现为无精子症；AZFc完全缺失可以表现为无精子症、隐匿精子症或严重少精子症；AZF部分缺失可以表现为精子发生正常或精子发生障碍。

2、AZF区域包含多种精子发生相关基因，基础点位筛查结合拓展位点检测能更好地鉴别AZF的缺失类型。

近年随着相关研究的不断深入，YqAZF区域调控精子发生的关键基因逐渐得到解析，包括：DDX3Y、RBMY1和DAZ等基因被发现与精子发生密切相关，但截至目前Y染色体仍存在很多基因的功能尚未被解析。

随着对Y染色体精子发生基因研究不断深入，AZF部分缺失对精子发生影响的研究逐渐增多，如有研究发现AZFb、AZFbc部分缺失模式均可能保留部分RMBY1拷贝，可能保留部分生精功能；再如研究发现AZFa部分缺失，USP9Y拷贝缺失可能并不影响精子发生。因此，在原来6个STS位点（AZFa：sY84、sY86，AZFb：sY127、sY134，AZFc：sY254、sY255）的PCR法筛查基础上，通过拓展位点检测（EAA/EMQN的2023版指南推荐如下，AZFa：sY82、sY1064、sY1065/sY1182、sY88，AZFb：sY105、sY121/sY1224、sY1192、sY153，异染色质标签：sY160）区分AZF完全缺失和部分缺失对临床治疗方案的选择至关重要。

AZFc缺失的治疗

3、AZFc完全缺失所致的精子发生障碍，可尝试内分泌药物治疗；对于NOA患者，建议行micro-TESE，同时进行生育力保存。

AZFc完全缺失会导致AZFc区域CDY1、DAZ和BPY2等基因拷贝数全部丢失。AZFc完全缺失患者一般临床表现为不育，偶有正常生育的报道,精液检测结果一般为无精子症或精子浓度＜2×106/mL，精子浓度在(2-5)×106/mL的不育患者很少有此缺失。

在疾病表型方面，AZFc缺失病理类型异质性较大，其病理类型可表现为唯支持细胞综合征(Sertoli cell only syndrome，SCOS)、精子成熟阻滞、生精功能低下等。目前主流观点认为，AZFc完全缺失相关的精子发生障碍表型会随着时间的推移而加重，但也有研究未能复现这种影响。

目前，AZFc完全缺失导致的精子发生障碍的经验性治疗，以内分泌药物治疗为主。药物包括：人绝经期促性腺激素(hMG)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、雌激素受体拮抗剂如克罗米芬／他莫昔芬，芳香化酶抑制剂如来曲唑／阿那曲唑等。内分泌治疗AZFc完全缺失所致精子发生障碍的有效性仍需更多循证医学研究验证，治疗机制也有待深入研究。

同时，建议AZFc完全缺失致的非梗阻性无精子症（NOA）患者进行显微睾丸取精（micro-TESE），如发现精子应同时进行生育力保存，并联合ICSI生育子代。AZFc完全缺失导致NOA的micro-TESE获精率平均约为50%，但不同研究的差异很大(15%-71%)。造成该差异的原因，一方面是患者自身生物学差异；另一方面也说明了取精技术和实验室方面的差异。AZFc完全缺失伴Yq末端异染色质区域缺失(sY160拓展位点缺失）可能与(45,X/46,XY)嵌合染色体核型有关，有研究指出外周血中存在5%以上的45,X细胞是预测micro-TESE获精率的负性预测指标。这提示NOA患者发现AZFc完全缺失可进行拓展位点和染色体核型检测，有助于预测micro-TESE获精率。根据国内临床的相关经验与研究，针对第一周期micro-TESE联合ICSI助孕未成功的患者，仍有机会行第二周期micro-TESE联合ICSI助孕成功并获得活产婴儿。AZFc完全缺失致NOA患者在micro-TESE前的内分泌药物治疗，有望提高取精成功率，但治疗方案缺乏统一规范。

4、AZFc部分缺失的NOA患者建议行micro-TESE治疗。

AZFc部分缺失主要包括gr/gr、b1/b3和b2/b3缺失这3种模式，均会导致AZFc区域CDY1、DAZ和BPY2等基因拷贝数部分丢失。部分缺失对精子发生的影响在不同人群中存在差异，目前尚无明确结论。NOA患者如果检测发现AZFc部分缺失，建议行micro-TESE。

AZFb缺失的治疗

5、AZFb完全缺失会导致NOA，此类患者难以通过micro-TESE获得精子，不建议行micro-TESE。

AZFb完全缺失导致P5和近端P1之间的32个转录单位在内的6.2Mb区域完全缺失，此区域EIF1AY、XKRY、CDY2、HSFY和RBMY1等重要基因也随之全部丢失。XKRY、CDY2、HSFY和RBMY1都是多拷贝基因，其中拷贝数最多和最关键的基因是RBMY1。一般认为，AZFb完全缺失会导致NOA,其中大约一半的病理类型为SCOS，另一半则表现为精子发生阻滞。理论上，AZFb完全缺失获得精子概率接近为0，不建议行micro-TESE。

6、sY127和sY134位点缺失不等同于AZFb完全缺失，若拓展验证发现AZFb区边缘sY1192位点存在，则提示为AZFb部分缺失，此类患者可尝试行micro-TESE。

AZFb区的sY127和sY134位点缺失并不等同于AZFb完全缺失，需要进行拓展验证。如果发现AZFb区边缘sY1192位点存在，则提示为AZFb部分缺失，这表明存在部分RBMY1基因拷贝，通过micro-TESE有可能获得精子。

AZFbc缺失的治疗

7、AZFbc的完全缺失有两种类型，建议AZFbc完全缺失伴末端缺失的患者接受供精助孕。

一般认为，AZFbc完全缺失会导致NOA。AZFbc的完全缺失有两种类型：（1）P5/远端P1完全缺失，（2）P4/远端P1完全缺失。P5/远端P1缺失是经典的AZFbc完全缺失，会导致42个转录单位在内的7.7Mb缺失，该缺失基本无法通过micro-TESE获得精子；P4/远端P1缺失临床较罕见，该缺失会导致38个转录单位在内的7.0Mb缺失，这种AZFbc完全缺失既往有个别病例报告micro-TESE可以获得精子，可能与P4/远端P1缺失范围较P5/远端P1缺失小了0.7Mb，从而保留部分基因拷贝如XKRY、CDY2和HSFY等有关。

除了需要区分上述两种AZFbc完全缺失类型之外，区分有无末端缺失也非常重要。sY160位点缺失（异染色质标记）意味AZFbc完全缺失并且出现末端缺失，提示伴有Y染色体结构异常如等臂单着丝粒Y染色体(46,X,i(Y))或等臂双着丝粒Y染色(46X,idic(Y))；患者外周血染色体核型会以一定比例嵌合形式出现，比如46,X,i(Y)[36]/46,XY[14]、45,X[45]/46,X,idic(Y)[5]。建议AZFbc完全缺失伴末端缺失的患者接受供精助孕。

AZFa缺失的治疗

8、AZFa完全缺失会导致NOA，此类患者难以通过micro-TESE获得精子，建议AZFa完全缺失的患者接受供精助孕治疗。

AZFa区域包含USP9Y、DDX3Y和UTY3个单拷贝基因。AZFa完全缺失所致的NOA病理类型为SCOS，micro-TESE几乎不可能获取精子，建议AZFa完全缺失患者接受供精助孕治疗。

9、无精子症患者确认为sY84或sY86单位点缺失，建议可以行micro-TESE。

AZFa部分缺失与精子发生障碍的致病关系目前尚不明确。临床表现从无精子症到正常精子发生的所有可能，其取决于缺失片段的位置和大小及是否影响该区域重要精子发生基因。如果仅发现sY84或sY86单位点缺失，应该结合家系成员对AZFa区域进行更详细研究和拓展验证，以明确AZFa部分缺失区域以及DDX3Y是否存在，而USP9Y缺失可能并不影响精子发生。无精子症患者确认为sY84或sY86单位点缺失，建议可以行micro-TESE。

AZFabc缺失的治疗

10、建议AZFabc完全缺失的NOA患者接受供精助孕治疗。

AZFabc完全缺失，外周血染色体核型多数为46,XX,主要是性别决定基因（SRY）易位到X染色体所致。部分患者染色体核型为45,X/46,XY嵌合，建议此类患者接受供精助孕治疗。

生育力保存

11、因Y染色体微缺失导致的严重少弱精子症/隐匿精子症者，应优先进行生育力保存。

Y染色体AZFc微缺失所致严重少弱精子症或隐匿性精子症，考虑到随年龄增长精子可能会越来越少，建议进行生育力保存，特别是未婚或暂时没有ICSI助孕计划的年轻患者，防止将来没有足够精子行ICSI助孕。可根据精子数量选择常规、麦管、超细麦管及各种新型冷冻载体冷冻精子。Y染色体微缺失导致的隐匿精子症和NOA行micro-TESE获取到的精子，由于精子非常稀少，推荐使用超薄片等新型冷冻载体行单精子或微量精子冷冻。

Y染色体微缺失对辅助生殖结局的影响

12、目前AZFc完全缺失对于辅助生殖技术结局是否存在负面影响仍存在一定争议。

AZFc完全缺失对于辅助生殖技术结局的具体影响仍存在争议，虽然大部分研究认为使用AZFc完全缺失精子行ICSI对关键的辅助生殖技术参数（如受精率、胚胎质量和活产率）无显著影响，但也有部分研究认为AZFc完全缺失对辅助生殖结局存在负面影响。

遗传咨询及子代健康

13、Y染色体微缺失患者，建议接受遗传咨询，告知子代遗传风险，并可通过PGT阻断遗传男性子代。

AZFc完全缺失以及AZFa和AZFb部分缺失，因为其可遗传给男性子代，故建议对此类患者进行详尽遗传咨询，并建议对其男性家庭成员进行Y染色体微缺失筛查；AZFa、AZFb、AZFbc和AZFabc这些完全缺失类型通常没有精子产生，不建议进行家族筛查。

Y染色体微缺失对后代健康的潜在影响备受关注。首先，Y染色体微缺失必然会遗传给男性后代，可能导致子代精子发生障碍。其次，子代患Turner综合征(45,X)以及与性染色体嵌合体相关的其他表型异常（如生殖器模糊）的潜在风险也是另一个值得关注的问题。Y染色体微缺失可能与整体Y染色体不稳定有关，可能导致45,X细胞系的形成。对于拟行夫精辅助生殖技术的Y染色体微缺失患者，应进行详尽的遗传咨询，告知子代可能存在的遗传风险，告知性染色体异常的生育风险，必要时可通过PGT进行阻断。

《Y染色体微缺失所致男性不育规范化治疗中国专家共识》原文：